Lớn lên trong một giai đoạn lịch sử nhà Lê suy thoái, các phe phái trong triều đố kỵ, chém giết lẫn nhau. Năm 1572, Mạc Đăng Dung cướp ngôi nhà Lê lập ra một triều đại mới. Thế là suốt cuộc đời thanh niên trai trẻ, Nguyễn Bỉnh Khiêm phải sống trong ẩn dật, không thi thố được tài năng. Mãi tới năm 1535. Lúc này đã 45 tuổi, ông mới đi thi. Ba lần thi Hương, thi Hội, thi Đình ông đều đỗ đầu và đỗ Trạng nguyên. Từ đấy, ông làm quan với tân triều, nhà Mạc phong chức Tả thị lang (chức đứng hàng thứ ba trong bộ Hình). Triều đình nhà Mạc rất trân trọng Nguyễn Bỉnh Khiêm. Ông hy vọng triều đại nhà Mạc có thể xây dựng lại đất nước. Lúc này, Mạc Đăng Dung đã nhường ngôi cho con là Mạc Đăng Doanh và rút về làm Thái thượng hoàng. Doanh là người tỏ ra có chí khí đảm lược. Nguyễn Bỉnh Khiêm, một nhà học giả uyên thâm, một trí thức dân tộc đã nhìn thấy điều đó. Và ông hy vọng: với nhân vật này, triều đại mới có thể đưa đất nước thoát khỏi tình trạng rối ren mà vua tôi nhà Lê và các tập đoàn phong kiến trước đó gây ra.

Nhưng niềm tin đó bị thất vọng. Là một học giả, học rộng biết nhiều, trong thơ ông hay nhắc tới sự thăng trầm "thương hải biến vi tang điền" (biển xanh biến thành nương dâu) của trời đất, tạo vật và cuộc đời trôi nổi như "phù vân". Ông thương xót cho "vận mệnh" quốc gia và cảm thông sâu sắc tình cảnh của "dân đen", "con đỏ". Ông thật sự mong muốn đất nước thịnh vượng, thái bình. Tương truyền, hình như để tránh những cuộc binh đao khói lửa, tương tàn cho chúng dân và nhìn thấy trước thời cuộc, "vận mệnh" của đất nước trong hoàn cảnh ấy chưa thể có những lực lượng đảm đương được việc thống nhất, nên khi các tập đoàn phong kiến đến hỏi kế sách, ông đều bày cho họ những phương sách khác nhau để giữ thế "chân vạc". Năm 1568, Nguyễn Hoàng thấy anh là Nguyễn Uông bị Trịnh Kiểm sát hại, lo cho "số phận" nên đã ngầm cho người hỏi kế an thân, Nguyễn Bỉnh Khiêm nói: "Hoành sơn nhất đái, vạn đại dung thân" (ngụ ý nói: Dựa vào một dải Hoành sơn có thể lập nghiệp được lâu dài). Thế là Nguyễn Hoàng tức tốc xin anh rể là Trịnh Kiểm cho vào trấn thủ đất Thuận Hóa (từ Đèo Ngang trở vào).

Tại Thăng Long, thời ấy chúa Trịnh cũng ra sức ức hiếp vua Lê và muốn phế bỏ, liền cho người hỏi ý kiến Nguyễn Bỉnh Khiêm. Ông không trả lời và lẳng lặng dẫn sứ giả ra thăm chùa và nói với nhà sư: "Giữ chùa thờ Phật thì ăn oản", ngụ ý muốn khuyên chúa Trịnh cứ tôn phò nhà Lê thì quyền hành tất giữ được. Nếu tự ý phế lập sẽ dẫn đến binh đao. Còn đối với nhà Mạc, sau những cuộc chiến tranh liên miên, phải bỏ chạy lên Cao Bằng thế thủ, vua Mạc cho người về hỏi ý kiến Nguyễn Bỉnh Khiêm, ông đã trả lời: "Cao Bằng tuy thiển, khả diên sổ thể" (Cao Bằng tuy đất hẹp, nhưng có thể giữ được vài đời). Quả nhiên, mãi đến năm 1688, sau ba đời giữ đất Cao Bằng, nhà Mạc mới bị diệt. Các truyền thuyết trên đây muốn chứng tỏ rằng Nguyễn Bỉnh Khiêm là người có tài tiên đoán, đo nắm được bí truyền của sách Thái ất thần kinh. Vả lại còn truyền thuyết nữa về Trạng Trình với tập Trình quốc công sấm ký. Tương truyền trong tập sách đó, ông đã tiên tri và biết trước các sự việc nhân tình thế thái, thời cuộc xảy ra "năm trăm năm sau". Thực, hư thế nào, còn là vấn đề cần phải nghiên cứu khẳng định hay phủ định của các nhà học giả Việt Nam sau này để trả lại giá trị xứng đáng cho Nguyễn Bỉnh Khiêm. Đương nhiên, một điều cần khẳng định: Nguyễn Bỉnh Khiêm thật sự là nhà học giả "thượng thông thiên văn, hạ tri địa lý, trung tri nhân sự" (trên trời hiểu thiên văn, dưới đất tường địa lý, ở giữa hiểu con người).

Nguyễn Bỉnh Khiêm đã để lại cho hậu thế những tác phẩm văn thơ có giá trị như: Tập thơ Bạch Vân (gồm hàng trăm bài thơ chữ Hán còn lưu lại) và hai tập: Trình quốc công Bạch vân thi tập và Trình quốc công Nguyễn Bỉnh Khiêm thi tập hay còn gọi là Bạch Vân quốc ngữ thi (với hàng trăm bài thơ chữ Nôm). Thơ Nguyễn Bỉnh Khiêm giàu chất liệu hiện thực, mang tính triết lý sâu xa của thời cuộc. Ông phê phán gay gắt bọn tham quan ô lại hút máu, hút mủ của dân. Thơ ông còn truyền đạt cho đời một đạo lý đối nhân xử thế, đạo vua tôi, cha con và quan hệ bầu bạn, hàng xóm láng giềng. Đọc thơ ông là thấy cả một tấm lòng lo cho nước, thương đời, thương dân, và một tâm hồn suốt đời da diết với đạo lý: "Tiên thiên hạ chi ưu phi ưu, hậu thiên hạ chi lạc nhi lạc" (lo trước cái lo của thiên hạ, vui sau cái vui của thiên hạ). Vì thế khi về ở ẩn, ông vẫn mở trường dạy học, mong đào tạo cho đời những tài năng "kinh bang tế thế". Học trò của ông cũng có người trở thành danh tướng, Trạng nguyên như: Phùng Khắc Khoan, Lương Hữu Khánh, Nguyễn Quyền.

Có thể nói ở thế kỷ 16, Nguyễn Bỉnh Khiêm là nhà triết học lớn của Việt Nam. Tư tưởng triết học của ông "không bận tâm đi vào xu hướng duy lý... đi tìm khái niệm bản thể luận như Lão Tử, như triết học Phật giáo hay cái phóng nhiệm nhiều lúc đến ngụy biện của Trang Tử. Ông hiểu sâu sắc triết học Tống Nho nhưng không đi vào sự câu nệ vụn vặt, không lý giải quá sâu cái lý, có khi rắc rối, hoặc chẻ sợi tóc làm tư để tìm hiểu, biện giải nhiều thứ mơ hồ rối rắm trong những khái niệm hỗn tạp đó. Với sự uyên thâm vốn có, ông được triều đình nhà Mạc và sĩ phu đương thời phong là Trình tuyền hầu, tức là một vị Hầu tước khơi nguồn dòng suối triết học của họ Trình (tức Trình Di, Trình Hiện - hai nhà triết học khai phá ra phái Lạc Dương của Tống Nho), hoặc đời còn gọi ông là cụ Trạng Trình. Tuy vậy, triết học của ông là triết học đã được sống dậy, biểu hiện trong thơ như sự gợi ý mách bảo của cuộc sống thực tiễn. Ông chắt lọc từ trong nhận thức triết học mà mình thu lượm được, phép biện chứng nhìn bên ngoài có vẻ như thô sơ để giải đáp nhiều hiện tượng tự nhiên và xã hội nảy sinh ở quanh mình. Trong thơ ông, ngoài mặt triết lý nhân sinh, nổi bật lên những suy ngẫm chiêm nghiệm, đúc kết như muốn vươn lên khái quát "luật" đời bằng những phạm trù triết học. Vì lẽ đó, ông rất hay dùng đến những cặp phạm trù đối lập như: đen - trắng, tốt - xấu, đầy - vơi, sinh - diệt, vuông - tròn, để giãi bày quan niệm triết lý nhân sinh của mình.

Nhìn lại toàn bộ tiến trình lịch sử và con người thế kỷ 16, Nguyễn Bỉnh Khiêm xứng đáng là "cây đại thụ", nhà học giả, nhà triết gia của thế kỷ.